ΦυτοφάρμακοΗ ανθεκτικότητα στα αρθρόποδα που φέρουν ασθένειες, σημαντική για τη γεωργία, την κτηνιατρική επιστήμη και τη δημόσια υγεία, αποτελεί σοβαρή απειλή για τα παγκόσμια προγράμματα ελέγχου φορέων. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι τα αρθρόποδα φορείς που ρουφούν αίμα υφίστανται υψηλή θνησιμότητα όταν καταναλώνουν αίμα που περιέχει αναστολείς της 4-υδροξυφαινυλοπυροσταφυλικής διοξυγενάσης (HPPD, του δεύτερου ενζύμου στην μεταβολική οδό της τυροσίνης). Αυτή η μελέτη εξέτασε την αποτελεσματικότητα των αναστολέων HPPD σε ζιζανιοκτόνα β-τρικετόνης έναντι τριών κύριων ειδών φορέων κουνουπιών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που μεταδίδουν παραδοσιακές ασθένειες όπως η ελονοσία, αναδυόμενες μολυσματικές ασθένειες όπως ο δάγκειος πυρετός και ο ιός Ζίκα, και αναδυόμενες ιικές απειλές όπως ο ιός oropuche και ο ιός ursutu.Αυτά τα είδη περιλάμβαναν τόσο κουνούπια ευαίσθητα στα πυρεθροειδή όσο και ανθεκτικά σε αυτά.
Μόνο η νιτισιδόνη (όχι η μεσοτριόνη, η σουλφαδιαζίνη ή η θειαμεθοξάμη) παρουσίασε σημαντική δράση ελέγχου των κουνουπιών όταν τα κουνούπια που ρουφούν αίμα ήρθαν σε επαφή με τις επεξεργασμένες επιφάνειες. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην ευαισθησία στη νιτισιδόνη μεταξύ των ευαίσθητων στα εντομοκτόνα κουνουπιών Anopheles gambiae και των στελεχών κουνουπιών με πολλαπλούς μηχανισμούς αντοχής. Η ένωση επέδειξε σταθερή αποτελεσματικότητα έναντι και των τριών ειδών κουνουπιών που εξετάστηκαν, υποδεικνύοντας δράση ευρέος φάσματος έναντι των κύριων φορέων ασθενειών.
Αυτή η μελέτη καταδεικνύει ότι η νιτισιδόνη έχει έναν νέο μηχανισμό δράσης, διαφορετικό από τις υπάρχουσες ταξινομήσεις της Επιτροπής Δράσης για την Ανθεκτικότητα στα Εντομοκτόνα (IRAC), που στοχεύει στη διαδικασία πέψης του αίματος. Η αποτελεσματικότητα της νιτισιδόνης έναντι ανθεκτικών στελεχών και η δυνατότητά της για ενσωμάτωση με υπάρχοντα μέτρα ελέγχου φορέων, όπως οι επεξεργασμένες κουνουπιέρες και ο ψεκασμός με εντομοκτόνα σε εσωτερικούς χώρους, την καθιστούν ιδανική υποψήφια για την επέκταση των στρατηγικών πρόληψης και ελέγχου της ελονοσίας, του δάγκειου πυρετού, της νόσου του ιού Ζίκα και άλλων αναδυόμενων ιογενών ασθενειών.
Είναι ενδιαφέρον ότι οι τυπικές βιολογικές δοκιμασίες του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας χρησιμοποιούν μόνο κουνούπια που τρέφονται με ζάχαρη για να ελέγξουν διακριτικές συγκεντρώσεις εντομοκτόνων που μπορεί να μην είναι θανατηφόρες για τα κουνούπια που ρουφούν αίμα.[38] Αυτό υπογραμμίζει τη σημασία της εξέτασης πιθανών διαφορών στις αποτελεσματικές δόσεις μεταξύ των κουνουπιών που ρουφούν αίμα και των κουνουπιών που δεν ρουφούν αίμα, οι οποίες μπορεί να επηρεάσουν την υπολειμματική αποτελεσματικότητα και την ανάπτυξη αντοχής. Παρόλο που οι διακριτικές δόσεις (DDs) συνήθως προσδιορίζονται με βάση τις τιμές LD99 για τα κουνούπια που ρουφούν αίμα, οι διαφορές στη φυσιολογία των εντόμων μπορούν να επηρεάσουν την ευαισθησία τους και, επομένως, η δοκιμή μόνο των κουνουπιών που ρουφούν αίμα ενδέχεται να μην αντικατοπτρίζει πλήρως το εύρος των επιπέδων αντοχής.
Αυτή η μελέτη επικεντρώθηκε στην αποτελεσματικότητα τριών ειδών κουνουπιών - Anopheles gambiae, Aedes aegypti και Culex quinquefasciatus - σε μια δοκιμή αιμοληψίας, η οποία προσομοιώνει την προσγείωση κουνουπιών σε τοίχο και χρησιμεύει ως στόχος για εσωτερική θεραπεία με εντομοκτόνα μακράς δράσης (IRS). Όλα τα θηλυκά κουνούπια θανατώθηκαν κατά την επαφή με επιφάνειες επικαλυμμένες με νιτισιδόνη, αλλά όχι με άλλους αναστολείς β-τρικετόνης HPPD. Η αξιοποίηση της πρόσληψης αναστολέων HPPD από τα πόδια των κουνουπιών αντιπροσωπεύει μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την υπερνίκηση της αντοχής στα εντομοκτόνα και τη βελτίωση του ελέγχου των φορέων. Αυτή η μελέτη υποστηρίζει την ανάγκη για περαιτέρω έρευνα και ανάπτυξη της νιτισιδόνης για εσωτερική θεραπεία με εντομοκτόνα μακράς δράσης ως εναλλακτική λύση στα υπάρχοντα εντομοκτόνα σπρέι.
Συγκρίθηκαν τρεις μέθοδοι για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της νιτισιδόνης ως εξωτερικού εντομοκτόνου. Αναλύθηκαν οι διαφορές μεταξύ των δοκιμών με τοπική εφαρμογή, εφαρμογή στα πόδια του εντόμου και εφαρμογή σε φιάλη, καθώς και η μέθοδος εφαρμογής, η μέθοδος χορήγησης εντομοκτόνου και ο χρόνος έκθεσης.
Ωστόσο, παρά τη διαφορά στα ποσοστά θνησιμότητας μεταξύ της Νέας Ορλεάνης και του Mukhza στην υψηλότερη δόση, όλες οι άλλες συγκεντρώσεις ήταν πιο αποτελεσματικές στη Νέα Ορλεάνη (ευαίσθητες) από ό,τι στο Mukhza (ανθεκτικές) μετά από 24 ώρες.
Για την διερεύνηση καινοτόμων στρατηγικών ελέγχου φορέων, μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για την ανακάλυψη νέων εντομοκτόνων ενώσεων είναι η επέκταση της έρευνας πέρα από τους παραδοσιακούς στόχους του νευρικού συστήματος και τα γονίδια αποτοξίνωσης, ώστε να συμπεριληφθούν οι μηχανισμοί αιμορραγίας των εντόμων. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η νιτισιδόνη είναι τοξική μετά από κατάποση από έντομα που ρουφούν αίμα ή μετά από επιδερμική απορρόφηση μετά από τοπική εφαρμογή (χρησιμοποιώντας διαλύτη).
Η ενσωμάτωση δεδομένων από πολλαπλές μεθόδους ανίχνευσης μπορεί να βελτιώσει την αξιοπιστία των αξιολογήσεων της αποτελεσματικότητας των εντομοκτόνων. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι από τις τρεις μεθόδους που εξετάστηκαν, η μέθοδος τοπικής εφαρμογής είναι η λιγότερο αντιπροσωπευτική των πραγματικών συνθηκών πεδίου. Η άμεση εφαρμογή εντομοκτόνων στον θώρακα των κουνουπιών χρησιμοποιώντας ένα υδατικό διάλυμα δεν μιμείται την τυπική έκθεση στο Anopheles gambiae sl. [47], αν και μπορεί να παρέχει μια κατά προσέγγιση ένδειξη της ευαισθησίας του Anopheles σε μια συγκεκριμένη ένωση. Παρόλο που τόσο η μέθοδος της γυάλινης πλάκας όσο και η μέθοδος της φιάλης μετρούν τη βιοδραστικότητα μέσω της επαφής με τα πόδια, τα αποτελέσματά τους δεν είναι άμεσα συγκρίσιμα. Οι διαφορές στον χρόνο έκθεσης και την κάλυψη της επιφάνειας μπορούν να επηρεάσουν σημαντικά τη θνησιμότητα που παρατηρείται με κάθε μέθοδο ανίχνευσης. Επομένως, η επιλογή μιας κατάλληλης μεθόδου ανίχνευσης είναι κρίσιμη για την ακριβή αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του εντομοκτόνου.
Ο ψεκασμός με εντομοκτόνο υπολειμματικής δράσης (RIA) εκμεταλλεύεται τη συμπεριφορά ανάπαυσης των κουνουπιών μετά το τάισμα, αναγκάζοντάς τα να καταπίνουν εντομοκτόνα κατά την επαφή με τις επεξεργασμένες επιφάνειες. Η αποικοδόμηση του εντομοκτόνου, η ανεπαρκής κάλυψη ψεκασμού και ο χειρισμός των επεξεργασμένων επιφανειών (π.χ., πλύσιμο τοίχων μετά την επεξεργασία) μπορούν να μειώσουν σημαντικά την αποτελεσματικότητα του RIA. Αυτά τα ζητήματα οδηγούν σε δύο δυσκολίες: (1) τα κουνούπια μπορούν να επιβιώσουν από την έκθεση σε μη θανατηφόρες δόσεις και (2) αν και η αντοχή οφείλεται κυρίως στη θανατηφόρα επιλογή, η επαναλαμβανόμενη έκθεση σε υποθανατηφόρες δόσεις μπορεί να προωθήσει την εξέλιξη της αντοχής επιτρέποντας σε ορισμένα ανθεκτικά άτομα να επιβιώσουν και να διατηρήσουν τα αλληλόμορφα που σχετίζονται με μειωμένη ευαισθησία [54]. Επειδή χρησιμοποιήσαμε κουνούπια που τρέφονται με αίμα αντί για κουνούπια που τρέφονται με ζάχαρη, η άμεση σύγκριση με προηγουμένως δημοσιευμένα δεδομένα δεν ήταν δυνατή. Ωστόσο, η σύγκριση της διακριτικής δόσης (DD) και του σχήματος της καμπύλης δόσης-απόκρισης της νιτισιδόνης με δεδομένα για άλλες ενώσεις [47] είναι ενθαρρυντική. Η διακριτική δόση συνδυάζει έναν σταθερό χρόνο έκθεσης και την ποσότητα του εντομοκτόνου που εφαρμόζεται στο φιαλίδιο, με την ποσότητα της προσροφημένης ένωσης να εξαρτάται από τον πραγματικό χρόνο επαφής στο πόδι. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, η νιτισιδόνη είναι πιο ισχυρή από τη θειαμεθοξάμη, τη σπινοσάδη, τη μεφενοξάμη και τη δινοτεφουράνη [47], καθιστώντας την ιδανική υποψήφια για νέες συνθέσεις εντομοκτόνου εσωτερικού χώρου που απαιτούν περαιτέρω βελτιστοποίηση. Λαμβάνοντας υπόψη την κλίση της καμπύλης δόσης-απόκρισης (η οποία προσεγγίστηκε υπολογίζοντας τις κλίσεις LC95 και LC50 στο Σχήμα 3), η νιτισιδόνη είχε την πιο απότομη καμπύλη, υποδεικνύοντας την υψηλή αποτελεσματικότητά της. Αυτό συμφωνεί με προηγούμενες μελέτες νιτισιδόνης σε δοκιμές αιματοχυσίας και τοπικές δοκιμές σε έναν άλλο δίπτερο φορέα, τη μύγα τσε-τσε (Glossina morsitans morsitans) [26]. Εξετάσαμε εν συντομία την αποτελεσματικότητα της νιτισιδόνης (χρησιμοποιώντας δοκιμή γυάλινης πλάκας) εκθέτοντας κουνούπια Kissou (Σχήμα S1A) ή κουνούπια της Νέας Ορλεάνης (Σχήμα S1B) σε νιτισιδόνη πριν από τη σίτιση. Η νιτισιδόνη παρέμεινε αποτελεσματική στα πόδια, προσομοιώνοντας το σενάριο προσγείωσης κουνουπιών σε τοίχο που έχει υποστεί επεξεργασία με νιτισιδόνη πριν από τη σίτιση, κάτι που απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση. Η αποτελεσματικότητα της νιτισιδόνης (και άλλων αναστολέων HPPD) στα πόδια μπορεί να ενισχυθεί με συνδυασμό με ανοσοενισχυτικά όπως ο μεθυλεστέρας της ελαιοκράμβης (RME), όπως περιγράφεται για άλλα εντομοκτόνα [44, 55]. Ελέγχοντας τις επιδράσεις του RME στο *Gnaphalium affine* πριν από τη σίτιση (Σχήμα S2), διαπιστώσαμε ότι σε συγκέντρωση 5 mg/m², ο συνδυασμός με ανοσοενισχυτικά όπως το RME αύξησε σημαντικά τη θνησιμότητα των κουνουπιών.
Η κινητική της εξόντωσης κουνουπιών από μη σκευάσματα νιτισιδόνης σε διάφορα ανθεκτικά στελέχη παρουσιάζει ενδιαφέρον. Η βραδύτερη θνησιμότητα του στελέχους VK7 2014 μπορεί να οφείλεται σε πάχυνση της επιδερμίδας, μειωμένη κατανάλωση αίματος ή επιταχυνόμενη πέψη αίματος - παράγοντες που δεν διερευνήσαμε. Η νιτισιδόνη έδειξε χαμηλή τοξικότητα στο ανθεκτικό στέλεχος κουνουπιού Culex muheza, γεγονός που υποδηλώνει την ανάγκη για περαιτέρω μελέτες σε υψηλότερες συγκεντρώσεις (25 έως 125 mg/m²). Επιπλέον, παρόμοια με το Culex, τα κουνούπια Aedes είναι λιγότερο ευαίσθητα στη νιτισιδόνη από τα Anopheles, γεγονός που μπορεί να υποδηλώνει φυσιολογικές διαφορές μεταξύ των δύο ειδών όσον αφορά την κατανάλωση αίματος και τον ρυθμό πέψης [27]. Αυτές οι διαφορές υπογραμμίζουν τη σημασία της κατανόησης των ειδικών χαρακτηριστικών του είδους κατά την αξιολόγηση των εντομοκτόνων που ενεργοποιούνται από το αίμα. Παρά την εξαρτώμενη από το αίμα και την καθυστερημένη δράση της, η νιτισιδόνη μπορεί να έχει πρακτική αξία επειδή μπορεί να δράσει πριν τα κουνούπια γεννήσουν αυγά ή να μειώσει τη συνολική τους γονιμότητα. Λόγω του μοναδικού μηχανισμού δράσης της, που στοχεύει την οδό αποικοδόμησης της τυροσίνης αναστέλλοντας την 4-υδροξυφαινυλοπυροσταφυλική διοξυγενάση (HPPD), η νιτισιδόνη είναι πολλά υποσχόμενη ως μέρος μιας ολοκληρωμένης στρατηγικής ελέγχου φορέων. Ωστόσο, πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα ανάπτυξης αντοχής στα φάρμακα λόγω μεταλλάξεων στη θέση-στόχο ή μεταβολικών προσαρμογών και βρίσκεται σε εξέλιξη περαιτέρω έρευνα για τη διερεύνηση αυτών των μηχανισμών.
Τα αποτελέσματά μας καταδεικνύουν ότι η νιτισιδόνη σκοτώνει τα κουνούπια που ρουφούν αίμα μέσω επαφής με τα πόδια, ένας μηχανισμός που δεν παρατηρείται με τη μεσοτριόνη, τη σουλφαδιαζίνη και τη θειαμεθοξάμη. Αυτή η εξοντωτική δράση δεν κάνει διάκριση μεταξύ στελεχών κουνουπιών ευαίσθητων ή ιδιαίτερα ανθεκτικών σε άλλες κατηγορίες εντομοκτόνων, συμπεριλαμβανομένων των πυρεθροειδών, των οργανοχλωριδίων και πιθανών καρβαμιδικών. Επιπλέον, η αποτελεσματικότητα της νιτισιδόνης στην επιδερμίδα δεν περιορίζεται στα είδη Anopheles. Αυτό επιβεβαιώνεται από την αποτελεσματικότητά της έναντι των Culex pipiens pallens και Aedes aegypti. Τα δεδομένα μας υποστηρίζουν την ανάγκη για περαιτέρω έρευνα για τη βελτιστοποίηση της απορρόφησης νιτισιδόνης, για παράδειγμα, ενισχύοντας χημικά την επιδερμική απορρόφηση ή χρησιμοποιώντας ανοσοενισχυτικά. Μέσω του μοναδικού μηχανισμού δράσης της, η νιτισιδόνη εκμεταλλεύεται αποτελεσματικά τη συμπεριφορά ρουφηξιάς αίματος των θηλυκών κουνουπιών. Αυτό την καθιστά ιδανική υποψήφια για καινοτόμα εντομοκτόνα σπρέι εσωτερικού χώρου και κουνουπιέρες με μακράς διαρκείας εντομοκτόνο δράση, ειδικά σε περιοχές όπου οι παραδοσιακές μέθοδοι ελέγχου κουνουπιών αποδυναμώνονται από την ταχεία εξάπλωση της αντοχής στα πυρεθροειδή.
Ώρα δημοσίευσης: 23 Δεκεμβρίου 2025